Recent Research Advance to Differentiate Portal Hypertension Associated with Primary Myelofibrosis and Cirrhosis --Review / 中国实验血液学杂志

Primary myelofibrosis (PMF) is easily confused with cirrhosis, due to its main clinical manifestations of splenomegaly and the blood cytopenia. This review focuses on clinical studies to identify primary myelofibrosis and cirrhosis related portal hypertension, to analyze the differences between the two diseases, in order to distinguish PMF and cirrhosis from the pathogenesis, clinical manifestations, laboratory examinations and treatment principles, and simultaneously improve clinicians' understanding of PMF, which is a reference for exploring the early screening or diagnostic indicators of PMF, also provides a clinical basis for the application of new targeted drugs such as ruxolitinib.

Ruxolitinibe para tratamento de pacientes com mielofibrose, risco intermediário-2 ou alto, com plaquetas acima de 100. 000/mm3, inelegíveis ao transplante de células-tronco hematopoéticas: [junho de 2022] / Ruxolitinib for the treatment of patients with myelofibrosis, intermediate-2 or high risk, with platelets above 100,000/mm3, ineligible for hematopoietic stem cell transplantation: [June 2022]

CONTEXTO: Mielofibrose é uma neoplasia maligna rara que pode se desenvolver como doença primária, sendo uma doença mieloproliferativa crônica caracterizada pela falha da medula óssea e proliferação clonal de células mieloides associada com excesso de fibras de reticulina e/ou colágeno, e algum grau de atipia no megacariócito. O quadro clínico pode evoluir com esplenomegalia, anemia, sintomas constitucional (fadiga, sudorese noturna, febre), caquexia, dor óssea, infarto esplênico, prurido, trombose e sangramentos. A incidência na União Europeia e EUA é de 0,3 casos por 100.000 habitantes. Não há dados epidemiológicos robustos no Brasil. Ruxolitinibe é um inibidor seletivo das Janus Quinases associadas (JAKs) ­ JAK1 e JAK2. A desregulação da via JAK-STAT tem sido associada a vários tipos de câncer e aumento da proliferação e sobrevida de células malignas. TECNOLOGIA: Ruxolitinibe. PERGUNTA: O uso de ruxolitinibe no tratamento da mielofibrose risco intermediário-2 ou alto (classificação IPSS), em adultos, com contagem plaquetária acima de 100.000/mm3 é eficaz e seguro quando comprado ao

Eficacia y seguridad del uso de ruxolitinib en pacientes con mielofibrosis primaria con respuesta inadecuada a terapia estándar inicial / Efficacy and safety of the use of ruxolitinib in patients with primary myelofibrosis with inadequate response to initial standard therapy

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad ruxolitinib en pacientes con mielofibrosis primaria con respuesta inadecuada a terapia estándar inicial. Aspectos Generales: A mielofibrosis es un trastorno de la médula ósea que se caracteriza por una producción excesiva de reticulina y fibras de colágeno. La mielofibrosis puede originarse de diversas condiciones hematológicas, como, por ejemplo, una neoplasia mieloproliferativa previa, leucemia mieloide crónica, policitemia vera, o trombocitemia esencial. También puede originarse de condiciones no-hematológicas, como cáncer metastásico, tuberculosis, infecciones micóticas, VIH, trastornos metabólicos, adiación, toxinas, etc. Tecnologia Sanitaria de Interés: Ruxolitinib (Jakavi, Novartis) es un inhibidor selectivo de las quinasas asociadas a Janus (JAK) JAK1 y JAK2, previniendo la activación de la vía de señalización JAK-STAT. JAK1 juega un rol importante en la señalización de varias citosinas pro-inflamatorias, y JAK2 es usado principalmente por receptores de factores de crecimiento hematopoyético. Sus principales efectos celulares y sistémicos son la inhibición de la proliferación, inducción de apoptosis, y reducción de los niveles plasmáticos de citosinas. METODOLOGIA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de literatura publicada sobre Ruxolitinib en el tratamiento de ielofibrosis en las bases de datos: Medline y Tripdatabase. Adicionalmente, se ealizaron búsquedas en los portales web de entidades que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica: The Cochrane Library, National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido, European Society For Medical Oncology (ESMO), National Guideline of Clearinghouse (NGC), y National Comprehensive Cancer Network (NCCN) de los Estados Unidos, y The Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) de Escocia. RESULTADOS: La presente evaluación de tecnología tuvo como objetivo obtener evidencia respecto a la eficacia de ruxolitinib en pacientes con mielofibrosis primaria con síntomas constitucionales asociados a la enfermedad, para el incremento en calidad de vida, disminución de síntomas constitucionales, y disminución de esplenomegalia. Nuestra búsqueda encontró evidencia de una guía de práctica clínica, una revisión sistemática Cochrane, una evaluación de tecnología y dos ensayos clínicos. Tanto la actualización de la guía del BCSH, la revisión sistemática Cochrane, y la evaluación de tecnología de NICE, se basan en los dos únicos ensayos clínicos de ruxolitinib en pacientes con mielofibrosis: COMFORT-I y COMFORT-II. Ambos estudios fueron auspiciados por la compañía farmacéutica elaboradora del ruxolitinib, lo que obliga a interpretar con cautela los resultados de dichos estudios por el alto riesgo de sesgo de la industria, especialmente si los efectos son imprecisos, modestos e inconsistentes como ha sido el caso de ambos estudios, como se detalla subsiguientemente. Hasta la actualidad, la evidencia disponible sobre ruxolitinib en mielofibrosis proviene de dos ensayos clínicos de fase III que muestra resultados con alto riesgo de sesgo y por lo tanto con algo grado de incertidumbre respecto al potencial beneficio frente a placebo que ofrecería este medicamento en lo referente a la calidad de vida, sobrevida global, síntomas constitucionales y tamaño del bazo. Además, cuando se le compara con otras terapias (agentes antineoplásicos, glucocorticoides, preparaciones anti-anemia, agentes inmunomoduladores, análogos de purina, análogos de pirimidina, análogos de mostaza de nitrógeno, antigonadotropinas, interferones), ruxolitinib no muestra diferencias estadísticamente robustas en parámetros clínicamente relevantes desde la perspectiva del paciente. Además, este medicamento se asocia a mayor riesgo de anemia, trombocitopenia y neutropenia respecto al placebo, aunque no frente a otras terapias (no se reportó neutropenia frente a mejor terapia disponible). CONCLUSIONES: La evidencia identificada en guías de práctica clínica, evaluaciones de tecnologías y revisiones sistemáticas se basa en sólo dos ensayos controlados aleatorizados, COMFORT 1 Y COMFORT II. Respecto a la calidad de vida, ambos estudios utilizaron el EORTC QLQ-C30 para evaluar este desenlace. No se reportó análisis estadístico de esta escala en COMFORT-I. Para el caso del COMFORT-11, la revisión Cochrane encontró que hubo un pequeño beneficio de ruxolitinib sobre mejor terapia disponible con una muy débil asociación estadística que hace difícil su interpretación en el contexto de un alto riesgo de sesgo por la gran proporción de pérdidas en el seguimiento, y el hecho que fue un estudio de etiqueta abierta. Similares limitaciones se tienen respecto a los síntomas constitucionales. La evidencia disponible sobre ruxolitinib en mielofibrosis es de baja calidad y por lo tanto con algo grado de incertidumbre respecto al potencial beneficio frente a placebo que ofrecería este medicamento en lo referente a la calidad de vida, sobrevida global, síntomas constitucionales y tamaño del bazo. Además, cuando se le compara con otras terapias (agentes antineoplásicos, glucocorticoides, preparaciones anti-anemia, agentes inmunomoduladores, análogos de purina, análogos de pirimidina, análogos de mostaza de nitrógeno, antigonadotropinas, interferones), ruxolitinib no muestra diferencias estadísticamente robustas en parámetros clínicamente relevantes desde la perspectiva del paciente. El Instituto de Evaluación en Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, no aprueba el uso de ruxolitinib en pacientes con mielofibrosis primaria con respuesta inadecuada a terapia estándar inicial.

Janus Activated Kinase inhibition in Myelofibrosis.

Janus Activated Kinase (JAK) 2 plays an important role in the pathogenesis of myelofibrosis (MF). Ruxolitinib (INCB018424, Jakafi) is a potent dual JAK1 and JAK2 inhibitor. In November 2011, it became approved by the US FDA for the treatment of intermediate or high-risk MF. This review shall outline the role of Ruxolitinib in the current management of MF and its potential future.

Tratamiento de la mielofibrosis idiopática crónica con bajas dosis de talidomida. Comunicación de 2 casos / Treatment of chronic idiopathic myelofibrosis with talidomide low doses: Report of 2 cases

La mielofibrosis idiopática crónica (MIC), también conocida como metaplasia mieloide agnogénica, mielofibrosis primaria, mieloesclerosis con metaplasia mieloide, y mielofibrosis idiopática, se caracteriza por esplenomegalia, hematopoyesis extramedular, anemia progresiva, reacción leucoeritroblástica, hematíes en lágrimas en sangre periférica y fibrosis en médula ósea. Se han obtenido beneficios modestos con las terapias para la anemia (eritropoyetina y andrógenos) o la esplenomegalia (hidroxiurea, interferón-alfa). Ninguno de estos regímenes confiere un beneficio de supervivencia o cambio demostrable en la fibrosis intramedular. La ausencia de tratamiento eficaz para la enfermedad ha llevado al estudio de sus mecanismos patogénicos y el uso de nuevas alternativas terapéuticas. Se describen 2 pacientes con diagnóstico de MIC de 9 y 5 años de evolución que debido a los altos requerimientos transfusionales y la gran esplenomegalia, se les administró tratamiento con talidomida y prednisona. El tratamiento combinado logró aumento de las cifras de hemoglobina y de los conteos de plaquetas y una reducción y eliminacin de los requerimientos transfusionales

Chronic idiopathic myelofibrosis (CIM) also known as agnogenic myeloid metaplasia, primary myelosclerosis with myeloid metaplasia and idiopathic myelofibrosis is characterized by splenomegalia, extramedullary hematopoiesis, progressive anemia, leukoerythroblastosis reaction, tears white cells in peripheral blood and bone marrow fibrosis. There have been modest benefits with anemia therapies (erythropoietin and androgens) or the splenomegalia (hydroyurea, alpha-interferon). Neither of these regimes confers survival benefit or a demonstrable change in extramedullary fibrosis. The lack of an effectiveness treatment for this disease has leads us to study its pathogenic mechanisms and the use of new therapeutical alternatives. Two cases are described diagnosed with CIM with a course of 9 and 5 years and due to the high transfusion requirements and a significant splenomegalia it was necessary to administer a treatment with thalidomide and prednisone. Combination treatment achieved an increase in hemoglobin figures and of platelet counts and a decrease and elimination of transfusion requirements